Frederick Martin MacMurray s-a nascut in Kankakee, Illinois, la 30 august 1908. Fiu al unui violonist, a invatat sa cante la mai multe instrumente si a fost membru, incepand din perioada liceului al mai multor formatii muzicale locale, cantand in special la saxofon. In 1930 a inregistrat o melodie pentru Orchestra Gus Arnheim. A urmat Academia militara, apoi a studiat la Institutul de arta din Chicago. Dorinta sa de a fi muzician l-a dus la Hollywood, unde si-a inceput cariera de actor mai intai ca figurant, apoi cu diverse roluri secundare.
Inainte de a semna contractul cu Paramount Pictures in 1934, a aparut in filmele "Three’s a Crowd" (1930) si "Roberta" (1933), devenind peste noapte cel mai dorit actor tanar. A lucrat cu mari talente ale Hollywood-ului, ca regizorul Preston Sturges sau actorii Humphrey Bogart, Marlene Dietrich, Katharine Hepburn, Claudette Colbert si Carole Lombard. A aparut in comedii usoare, melodrame si musicaluri, rolurile sale predominante fiind de barbat cu caracter si decenta. In 1943 se gasea printre cei mai bine platiti artisti de la Hollywood, cu un salariu de 420.000 $.
Cu toate ca a fost un actor de succes, MacMurray a ramas toata viata extrem de econom, colegii amintindu-si-l venind la studio cu un pachet de mancare de acasa, compus de cele mai multe ori din doua oua fierte. William Demarest, partenerul din "My three sons", spune ca MacMurray continua sa manance oua de Paste multe luni dupa aceasta sarbatoare.
MacMurray a fost cautat in special pentru roluri de tanar fermecator. Cu toate acestea, dupa cum a afirmat chiar el, cel mai bun rol al sau a fost cel din drama psihologica "Double Indemnity" (1944). Desi nu s-a simtit confortabil in acest rol, pe care l-a acceptat cu greu, Mac Murray s-a potrivit manusa personajului, ba mai mult, a adaugat ceva inexistent in scenariu: stilul lui aparte de a flirta si intonatia specifica, care au fost mai apoi imitate in aproape toate filmele noir care au urmat. "Double Indemnity" i-a adus aura de actor serios, cu tot respectul presupus de aceasta. saisprezece ani mai tarziu a jucat rolul lui Jeff Sheldrake in "Apartamentul", alaturi de Shirley MacLaine si Jack Lemmon.
De-a lungul unei cariere de mai bine de jumatate de secol a aparut in peste 100 de filme si in seriale TV de succes. Unul dintre cele mai cunoscute roluri ale sale a fost cel al lui Steve Douglas din "My three Sons", difuzat intre 1960 si 1972, cel mai lung serial de televiziune din America acelor timpuri.
In 1939, artistul C.C. Beck l-a folosit pe MacMurray ca model pentru supereroul Capitan Marvel.
In 1940 MacMurray a deschis ferma care ii poarta numele, devenita astazi o apreciata crama.
